Download Free Medical kimia organik PowerPoint Presentation

kimia organik PowerPoint Presentation

DOWNLOAD MEDICAL POWERPOINT PRESENTATION

About This Presentation

Description : kimia organik

Tags : kimia organik

Published on : Sep 03, 2018 | Views : 1930 | Downloads : 1

Shareable Url :

Embed Code :

Comment

Transcript

Slide 1-

Oleh: DINI KESUMA & HARRY SANTOSA LAB. KIMIA FARMASI Hubungan KuantitatifStruktur-Aktivitas FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SURABAYA, 2012
Slide 2-

Crum, Brown dan Fraser (1869)  aktivitas biologis alkaloida alam (striknin, brusin, tebain, kodein, morfin dan nikotin) menurun atau hilang bila direaksikan dengan metil iodida  efek biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari struktur kimia. Overton (1897) dan Meyer (1899)  efek narkosis senyawa-senyawa yang mempunyai struktur kimia bervariasi  berhubungan dengan nilai koefisien partisi lemak/air. Ferguson (1939)  aktivitas bakterisid turunan fenol mem-punyai hubungan linier dengan kelarutan dalam air. Hansch dkk (1963)  menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat‑sifat kimia fisika  kelarutan dalam lemak (lipofilik), derajat ionisasi (elektronik), dan ukuran molekul (sterik). Setelah itu HKSA suatu seri molekul, mulai berkembang secara intensif. Hubungan yang baik digunakan untuk menunjang model interaksi obat‑reseptor.
Slide 3-

Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA)  bagian penting bidang ilmu Kimia Medisinal dalam usaha mendapatkan obat baru dengan : aktivitas lebih besar, lebih selektif, toksisitas atau efek samping lebih rendah, kenyamanan yang lebih besar, lebih ekonomis  faktor coba‑coba ditekan sekecil mungkin  jalur sintesis menjadi lebih pendek. Model Pendekatan HKSA Model de novo Free-Wilson Model LFER Hansch
Slide 4-

Model Pendekatan HKSA Free-Wilson Respons biologis merupakan sumbangan aktivitas gugus substituen terhadap aktivitas senyawa induk : Log 1/C = S S + m Log 1/C = logaritma aktivitas biologis S S = total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk m = aktivitas biologis senyawa induk. Pada substitusi bermacam‑macam gugus di daerah/zona yang berbeda dari struktur senyawa induk : Log 1/C = S An.Bn + m S An.Bn = total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona terhadap aktivitas senyawa induk.
Slide 5-

Contoh model de novo Free‑Wilson  HKSA turunan 6‑deoksitetrasiklin terhadap Staphylococcus aureus
Slide 6-

(H)R + (NO2)X + (NO2)Y + m = 60 (H)R + (Cl)X + (NO2)Y + m = 21 (H)R + (Br)X + (NO2)Y + m = 15 (H)R + (Cl)X + (NH2)Y + m = 525 (H)R + (Br)X + (NH2)Y + m = 320 (H)R + (NO2)X + (NH2)Y + m = 275 (CH3)R + (NO2)X + (NH2)Y + m = 160 (CH3)R + (NO2)X + (NHCOCH3)Y + m = 15 (CH3)R + (Br)X + (NH2)Y + m = 140 (CH3)R + (Br)X + (NHCOCH3)Y + m = 75 Aktivitas biologis = (R) + (X) + (Y) + m (R), (X) dan (Y) = sumbangan aktivitas dari gugus‑gugus yang terdapat pada posisi R, X dan Y.
Slide 7-

Sumbangan aktivitas substituen‑substituen terhadap aktivitas 6‑deoksitetrasiklin  dihitung menggunakan komputer Program QSAR :
Slide 8-

Model de novo ini kurang berkembang karena: Tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat tidak linier Bila ada interaksi antar substituen. Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan yang benar. Keuntungan : Dapat menguji HKSA turunan senyawa dengan bermacam‑macam gugus substitusi pada berbagai zona. Digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika dari senyawa, dan uji aktivitas lebih lambat dibanding dengan sintesis turunan senyawa.
Slide 9-

Sebelum menimbulkan aktivitas biologis, molekul obat harus melalui proses-proses sbb. : Proses “ perjalanan acak” (random walk), yaitu mulai saat obat diberikan, kemudian menembus beberapa membran biologis hingga sampai ke tempat aksi obat. Proses ini berhubungan dengan koefisien partisi (P = sifat lipofilik), yang dinyatakan secara matematik sebagai f (P). Pengikatan obat pada tempat reseptor, dinyatakan secara matematik sebagai kx. Proses ini tergantung pada : ukuran molekul obat (sifat sterik), termasuk stereokimia gugus/substituen. densitas elektron gugus/substituen (sifat elektronik) yang terikat. Karena aktivitas biologis (A) tergantung pada dosis obat (C), maka hal-hal di atas dihubungkan melalui persamaan sbb. : A = f (P) kx C DASAR HKSA MODEL HANSCH
Slide 10-

Model pendekatan HKSA Hansch Pendekatan HKSA Hansch dinyatakan melalui persamaan regresi linier : log 1/C = a S p + b S s + c S Es + d C = kadar untuk respons biologis baku. S p, S s dan S Es = sumbangan sifat‑sifat lipofilik (p), elektronik (s) dan sterik (Es) dari gugus terhadap sifat senyawa induk yang dapat mempengaruhi aktivitas biologis. a, b, c, dan d = bilangan (tetapan) yang didapat dari perhitungan analisis regresi linier. Pengaruh lipofilitas (log P)  kurva parabolik (non linier) Log 1/C = -a (log P)2 + b log P + c log 1/C = -a (S p)2 + b S p + c S s + d S Es + e
Slide 11-

Parameter Sifat Kimia Fisika dalam HKSA Model Hansch 1. Parameter hidrofobik a. Koefisien partisi (P) tetapan kesetimbangan senyawa dalam pelarut non polar/polar, yang secara logaritma berhubungan dengan energi bebas. Co = kadar obat dalam pelarut minyak (pelarut non polar) P = Co/Cw  kloroform, CCl4, benzen, 1-oktanol Cw = kadar obat dalam air (pelarut polar)  air didapar pH 7,4. Logaritma koefisien partisi (log P) : parameter hidrofobik yang karakteristik dari gugus‑gugus kimia yang disubstitusikan dalam suatu senyawa induk. log P = log Co ‑ log Cw Untuk senyawa terionisasi, ada pengaruh derajat ionisasi () P = Co/Cw (1 ‑ )
Slide 12-

b. Tetapan substituen p Hansch-Fujita Dasar  persamaan Hammet r sX = log ( KSX/KSH )  a pX = log ( PSX/PSH )  a = 1  pX = log PSX ‑ log PSH pX = tetapan dukungan gugus X terhadap sifat kelarutan senyawa induk dalam sistem pelarut 1‑oktanol/air. PSX = koefisien partisi sistem 1‑oktanol/air senyawa induk yang tersubstitusi gugus X. PSH = koefisien partisi sistem 1‑oktanol/air senyawa induk.
Slide 13-

p (+)  substituen dapat meningkatkan kelarutan senyawa induk dalam pelarut non polar (oktanol), relatif terhadap H. p (‑)  substituen dapat meningkatkan kelarutan senyawa induk dalam pelarut polar (air), relatif terhadap H. Hubungan nilai log P senyawa dengan p gugus‑gugus : m log P = S p l Bila atom H gugus CH3 diganti F (CH3  CF3), sifat lipofilik   nilai p CF3 > p CH3 Nilai‑nilai p dari SCF3 > SCH3, OCF3 > OCH3 dan SO2CF3 > SO2CH3.
Slide 14-

c. Tetapan fragmentasi f Perhitungan log P teoritis dengan pendekatan model Hansch mempunyai kelemahan, contoh nilai p atom H = 0,0, sehingga nilai p dari CH3, CH2 dan CH adalah sama, juga nilai p dari C6H5, C6H4, C6H3, dan C6H2. Nys dan Rekker memperkenalkan parameter fragmentasi hidrofobik (f) dari gugus/atom dalam mol. yang digunakan menghitung nilai log P. n a = jumlah fragmen atau gugus log P = S an fn f = tetapan fragmentasi 1 Nilai f mempunyai hubungan linier dengan nilai p pX = fX ‑ fH  pX = fX ‑ 0,20 Nilai f mempunyai hubungan linier dengan log P n log P = S an fn + c 1 c = tetapan yang besarnya sama dengan nilai intersep, yang disebabkan kesalahan relatif dalam melakukan percobaan. Nilai c ideal = 0.
Slide 15-

Rekker dan Mannhold, menyempurnakan nilai f yang dibuat oleh Nys‑Rekker untuk memperbaiki kesalahan perhitungan log P. Perhitungan nilai log P senyawa dengan struktur molekul kompleks, perlu diperhatikan efek dekatan karena pengaruh pemisahan gugus‑gugus elektronegatif, konjugasi, kondensasi aromatik, dan ikatan H  dikoreksi dgn tetapan ajaib (magic constant = cM = 0,219) log P =  f +  kn . cM kn : kelipatan cM yang terkait dengan struktur senyawa. Tetapan hidrofobik p Hansch dan f Rekker-Mannhold, dapat digunakan untuk menghitung nilai log P senyawa dan sebagai parameter hidrofobik untuk HKSA turunan obat. Tetapan p Hansch lebih baik digunakan bila perubahan struktur senyawa induk hanya terjadi pada satu gugus, sedang untuk perubahan struktur yang lebih kompleks digunakan perhitungan tetapan f Rekker‑Mannhold.
Slide 16-

d. Tetapan kromatografi Rm Bila senyawa sangat mudah/sukar larut dalam pelarut yang digunakan  penentuan nilai log P percobaan mengalami kesulitan (nilai log P terbatas dari –4 sampai +6). Untuk mengatasinya Boyce dan Milborrow, memperkenalkan parameter kromatografi Rm (retention modified), sbb. : Rm = log { (1/Rf ) ‑ 1 } Jarak yang ditempuh oleh zat Rf = Jarak yang ditempuh oleh eluen Nilai Rf didapat dengan metode Reversed Phase Thin Layer Chromatography (RPTLC), berdasarkan prinsip kromatografi partisi. Fasa diam : silika gel atau kiesel gel yang diimpregnasi dengan pelarut non polar, seperti oktanol, parafin cair atau minyak silikon, Fasa gerak : air atau campuran pelarut yang bersifat polar, contoh: campuran air yang didapar pada pH 7,4 dengan metanol atau aseton. Hubungan nilai Rm dengan log P : Log P = a Rm + b  a dan b : tetapan yang tergantung pada sistem RPTLC. Rm = Rm (RX) - Rm (RH) Hubungan nilai Rm dengan nilai  dari substituen sbb: Rm = a  + b
Slide 17-

2. Parameter elektronik Tetapan elektronik s Hammett  sX = log ( KSX/KSH )  = tetapan ionisasi, untuk asam benzoat dalam air nilai  = 1 (pada 25o C) sX = tetapan dukungan gugus X terhadap sifat elektronik senyawa induk KSX = tetapan kesetimbangan senyawa induk yang tersubstitusi dengan gugus X KSH = tetapan kesetimbangan senyawa induk. Nilai s gugus X dapat ditetapkan dengan mengukur nilai pKa (derajat disosiasi) asam senyawa tersubstitusi (pKaSX), dan mengurangkannya dengan pKa senyawa induk (pKaSH ) sbb: sX = pKaSX ‑ pKaSH s (+) berarti substituen bersifat penarik elektron s (‑) berarti substituen bersifat pendorong elektron.
Slide 18-

b. Tetapan si Charton Charton memberikan koreksi terhadap tetapan s Hammett karena ada perbedaan pengaruh elektronik terhadap substituen pada posisi para dan meta (para > meta) cincin aromatik. Sumbangan efek induksi (si) adalah sbb. : si = 1/2 ( 3 sp ‑ sm ) si = tetapan induksi substituen sp = tetapan induksi dari substituen pada posisi para sm = tetapan induksi dari substituen pada posisi meta. c. Tetapan s* Taft Taft (1956), memperkenalkan tetapan elektronik s* untuk senyawa alifatik berdasarkan kecepatan hidrolisis ester tersubstitusi X‑COOCH3 (KSX) dan ester induk H3C‑COOCH3 (KSCH3) dalam suasana asam (a) dan basa (b), sbb. : s* = 1/2,48 [ log (KSX/KSCH3)b ‑ log (KSX/KSCH3)a ] KSX = tetapan kecepatan hidrolisis ester X‑COOCH3 KSCH3 = tetapan kecepatan hidrolisis ester H3C‑COOCH3 a,b = suasana hidrolisis, a (asam) atau b (basa) 2,48 = tetapan yang didapatkan pada skala yang sama seperti tetapan Hammett. Tetapan substituen Taft menggunakan metil sebagai gugus baku dan nilai tetapan = nol.
Slide 19-

d. Tetapan F dan R Swain‑Lupton Swain dan Lupton memberikan tetapan parameter elektronik F dan R berdasarkan pemisahan pengaruh efek induksi dan resonansi dari substituen‑substituen pada senyawa aromatik. F = efek induksi bidang s = aF + bR R = efek resonansi a dan b = tetapan. e. Tetapan elektronik lain‑lain : Tetapan reaksi, contoh : pKa (tetapan disosiasi), K (tetapan reaksi) dan t1/2 (waktu paro biologis). Sifat organik fisik, contoh : E (potensial redoks),   (spektra infra‑merah) dan d ppm (spektra NMR). Total energi elektron dalam molekul, contoh : Etot, EHOMO dan ELEMO.
Slide 20-

Parameter sterik Parameter meruah (bulk) 1. BM 2. MR (Molar refraction) 3. [P] (Parachor) Parameter sterik (true) 1. Es Tafs 2. Esc Hancock 3. Vw dan rw van der Waal’s 4. U Charton 5. Tetapan Sterimol Verloop.
Slide 21-

Tetapan Es Tafs Taft memperkenalkan tetapan sterik Es berdasarkan fakta bahwa hidrolisis dalam suasana asam sangat ditentukan oleh faktor sterik dari gugus‑gugus. Tetapan Es adalah logaritma kecepatan hidrolisis yang dikatalisis oleh asam, pada kondisi pelarut, suhu dan keasaman sama, dari ester X‑COOCH3 dibandingkan dengan metilasetat (H3C‑COOCH3), sbb.: Es = log ( KSX/KSCH3 )a KSX = tetapan kecepatan hidrolisis ester X‑COOCH3 KSCH3 = tetapan kecepatan hidrolisis ester H3C‑COOCH3 a = suasana hidrolisis asam. Es gugus metil = 0,0.
Slide 22-

ppt slide no 22 content not found
Slide 23-

ppt slide no 23 content not found
Slide 24-

ppt slide no 24 content not found
Slide 25-

Statistik dalam HKSA a. Regresi Linier Y = aX + b Y = aktivitas biologis (variabel tergantung) X = parameter kimia fisika (variabel tidak tergantung) a,b = koefisien regresi Y = aX1 + bX2 + c Y = aX1 + bX2 + cX3 + d X1, X2, dan X3 = parameter‑parameter kimia fisika 1, 2 dan 3.
Slide 26-

b. Regresi Non Linier Y = a(X)2 + bX + c Y = - a(X)2 + bX + c Regresi non linier untuk dua dan tiga parameter : Y = ‑ a(X1)2 + bX1 + cX2 + d Y = ‑ a(X1)2 + bX1 + cX2 + dX3 + e Perhitungan analisis regresi dapat dilakukan dengan menggunakan Program Komputer : QSAR / SPSS / STATGRAPHICS / SIGMASTAT / MINITAB / STATISTIKA, dll.
Slide 27-

Contoh HKSA Model Hansch
Slide 28-

ppt slide no 28 content not found
Slide 29-

HSA Turunan Kloramfenikol
Slide 30-

Perhitungan analisis regresi non linier  persamaan terbaik sbb: Log A = ‑ 0,54 ()2 + 0,48  + 2,13 s + 0,22 ( n = 9; r = 0,945; S = 0,264; F = 13,84 ) Dari persamaan di atas disimpulkan : Ada hubungan parabolik bermakna antara sifat elektronik (s) dan lipofilik (p) dari gugus R turunan kloramfenikol dengan aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus aureus  pengaruh sifat elektronik > lipofilik. Kloramfenikol (R = NO2) mempunyai aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus aureus optimal. Untuk mendapatkan senyawa turunan kloramfenikol baru dengan aktivitas optimal, harus diperhatikan agar substituen R bersifat penarik elektron kuat atau nilai s (+) relatif besar, dan mempunyai sifat lipofilik lemah atau nilai p (+) relatif rendah.
Slide 31-

HSA Obat Penekan Sistem Saraf Pusat Hansch dkk.  efek penekan SSP ideal dicapai bila senyawa mempunyai nilai P oktanol‑air = 100/1 atau nilai log P = 2. Struktur obat sedatif dan hipnotik mengandung : Bagian molekul non ionik sangat polar, dengan nilai  (‑) besar. Gugus hidrokarbon/hidrokarbon terhalogenasi, bersifat non polar, dengan nilai  antara 1‑3. Contoh: Turunan barbiturat (amobarbital)
Slide 32-

HSA Turunan Fenol Yasuda  hubungan perubahan struktur dan aktivitas penghambatan spora Bacillus subtilis (Log 1/I50) dengan nilai log P dan pKa turunan fenol Log 1/I50 = 0,43 Log P + 1,84 [1] ( n = 39; r = 0,747; S = 0,496; F = 46,6 ) Log 1/I50 = 0,49 Log P + 0,13 pKa + 0,58 [2] ( n = 39; r = 0,830; S = 0,416; F = 39,9 ) Log 1/I50 = 1,13 Log P - 0,1 (Log P)2 + 0,89 [3] ( n = 39; r = 0,874; S = 0,363; F = 58,0 ) Log 1/I50 = 1,08 Log P - 0,09 (Log P)2 + 0,1 pKa + 0,07 [4] ( n = 39; r = 0,913; S = 0,305; F = 58,3 )
Slide 33-

HSA Turunan Asam Benzen Boronat Hansch  HSA antitumor turunan asam benzen boronat [ R-C6H5-B(OH)2 ]  ada hubungan bermakna antara sifat lipofil (  ) turunan asam benzen boronat dengan kadar obat dalam otak ( log C ) Log C = - 0,540 ( )2 + 0,765  + 1,505 ( n = 14; r2 = 0,857; S = 0,214 ) Gugus asam boronat yang bersifat elektron donor atau nilai  (-), memudahkan interaksi obat dengan jaringan tumor yang kekurangan elektron  lokalisasi selektif turunan asam benzen boronat dalam jaringan tumor di otak tergantung pada sifat lipofil dan elektronik senyawa. Bila dilakukan radiasi dengan sinar neutron, senyawa akan melepaskan radiasi  dengan energi tinggi  merusak jaringan tumor otak.
Slide 34-

Dalam HKSA, model Hansch lebih berkembang dan lebih banyak digunakan dibanding model de novo Free‑Wilson oleh karena : Lebih sederhana. Konsepnya secara langsung berhubungan dengan prinsip‑prinsip kimia fisika organik yang sudah ada. Dapat untuk hubungan linier dan non-linier. Data parameter sifat kimia fisika substituen sudah banyak tersedia dalam tabel‑tabel. Penggunaan pendekatan model Hansch telah banyak dapat menjelaskan hubungan struktur dan aktivitas suatu turunan obat.